阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，其病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白斑块沉积和细胞内Tau蛋白过度磷酸化并形成神经原纤维缠结。老龄化社会背景下，AD的预防和管理显得尤为重要。衰老（Aging）是AD最显著的危险因素。当前，表观遗传时钟或DNA甲基化时钟（DNA methylation clock, DNAm clock）是最具前景的衰老测量方法。前人及刘足云团队等已总结过（Aging Cell 2020），目前已有超过二十个不同的DNAm时钟被提出，并被报道与疾病以及死亡有关。虽然有研究探讨了DNAm时钟与AD之间存在关联，但其作用机制始终不清楚。而近来多组学数据整合分析的发展为研究AD等复杂疾病的分子机制的提供了潜在机遇。

对此问题，浙江大学公共卫生学院、浙江大学附属第二医院刘足云团队于2023年11月20日在老年医学Top期刊《Aging Cell》杂志在线发表题为“Integrative multi-omics analysis reveals the critical role of the PBXIP1 gene in Alzheimer's disease”的原创性研究，证实了通过多组学途径解决复杂问题的可能性，并提示了PBXIP1及其相关通路在AD病理生理过程中发挥了重要作用。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14044

研究概述

研究团队利用 761 名老年个体死亡后前额叶皮层背外侧（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）检测的多组学数据（表观遗传学、转录组学、蛋白质组学）和神经病理学特征（β-淀粉样蛋白、Tau缠结、缠结密度），以DNAm时钟表征的生物学衰老为切入点，探索了AD相关的的分子机制（图1）。课题组前期发现13个DNAm时钟具有一定共性机制（Aging Cell 2020）。在此基础上，本研究确定了其中6个与AD的神经病理学特征显著相关，并通过主成分分析法建立了综合衰老指标（PC1）。PC1与所有三种AD的神经病理学特征都显著相关。根据加权基因共表达网络分析（Weighted Gene co-expression network analysis, WGCNA）方法定义的47个基因模块，研究团队经Bonferroni校正后，鉴定出基因模块m108是与DNAm时钟和AD病理学特征相关的关键模块。同时m108也与临床医生诊断的参与者死亡时的认知状况显著相关。在m108模块的20个关键基因（内部连接度最大的前20个）编码的关键蛋白中，共17个关键蛋白在DLPFC中被检测到。在经Bonferroni校正后发现，PBXIP1（PBX homeobox interacting protein 1）在蛋白质组水平上与AD的神经病理特征和衰老显著相关。随后，PBXIP1与AD临床诊断之间的关联在本研究样本和另外三个独立数据集得到了验证。

图1. 研究路线图

综上所述，本研究发现PBXIP1与AD的病理学特征和认知功能在基因和蛋白质水平上都存在着一致的关联。这项研究一方面支持利用多组学数据对复杂疾病进行机制探索的潜力和可行性，另一方面也提示了PBXIP1及其相关通路可解释AD的部分发病机制。目前认为PBXIP1可能经ERK途径抑制mTOR，从而对AD发挥生物学作用。未来研究需在不同人群和细胞及动物水平进行多方位验证。

关于作者

浙江大学公共卫生学院研究员、浙江大学附属第二医院兼聘教授刘足云为该论文的唯一通讯作者，浙江大学公共卫生学院博士后张静芸和科研助理孙小奕为本文的共同第一作者，研究生贾雪晴、浙江大学孙秉贵教授、成都中医药大学徐世军教授和浙江大学张纬萍副教授也为本研究做出了重要贡献。本研究得到了浙江省自然科学基金（LQ21H260003）等项目的大力支持。

浙江大学公共卫生学院刘足云研究员团队致力于人体衰老精准评估及其应用这一特色方向，提出多个原创性衰老评估模型（PLoS Med 2018，Aging Cell 2020，J Gerontol A Biol Sci Med Sc 2021等）并阐明衰老复杂成因（BMC Med 2018，PLoS Med 2019，eClinicalMedicine 2022，JAMA Netw Open 2022）。工作被临床实践指南（2018）、精准医学倡导者Michael Snyder（Nat Med 2020）等广泛引用。入选全球前2%顶尖科学家“2022年度科学影响力榜单”（老年医学领域排名前2%的前37%）。课题组欢迎具有生物信息学、预防医学等相关学科背景的科研助理和博士后加入。（请email联系：zuyunliu@zju.edu.cn；课题组链接：https://mypage.zju.edu.cn/zuyunliu）。（来源：转化医学网）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14044