2023年5月11日，重庆医科大学唐霓、汪凯和黄爱龙团队在Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表了题为“Gluconeogenic enzyme PCK1 supports S-adenosylmethionine biosynthesis and promotes H3K9me3 modification to suppress hepatocellular carcinoma progression”的研究论文，该研究发现糖异生酶PCK1通过丝氨酸合成途径促进S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的生成。甲基转移酶SUV39H1催化SAM作为甲基供体支持H3K9me3修饰，从而抑制癌基因S100A11。

机制上，PCK1缺陷诱导S100A11的致癌激活是由于其与AKT1相互作用，上调PI3K/AKT信号。有趣的是，在体内和体外，补充SAM或敲除S100A11可抑制PCK1缺乏导致的肝细胞癌(HCC)的进展。总之，该研究揭示了关键代谢物SAM作为连接糖异生酶PCK1和H3K9三甲基化的桥梁在减缓HCC进展中的有效性，从而提示了针对HCC的潜在治疗策略。

表观遗传学的改变和基因表达模式的异常是癌症的主要特征。组蛋白的翻译后修饰失调(PTMs)，如甲基化和乙酰化，被认为在许多癌症的发生和发展中起着重要作用。组蛋白甲基化是由组蛋白甲基转移酶(HMT)催化的，它可以激活或抑制基因表达，这取决于被修饰的特定组蛋白残基以及添加的甲基数量。研究最广泛的组蛋白甲基化位点，包括H3K4、H3K36和H3K79，通常与转录激活有关，而H3K9me2、H3K9me3和H3K27me3作为抑制标记。HMT使用S-腺苷蛋氨酸(SAM)作为甲基供体，将其甲基转移生成S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)和甲基化底物。SAM是通过蛋氨酸腺苷转移酶从蛋氨酸循环中产生的。细胞SAM浓度与酶Km值(甲基转移酶反应半最大速度(½Vmax)时的SAM浓度)相称，甲基化状态的变化是由于HMT酶活性的差异而发生的。因此，组蛋白甲基化状态可能受到SAM或SAM合成调节因子波动的影响，这意味着可以将代谢与表观遗传调节联系起来。最近的研究表明，肝脏可以被认为是人体的SAM工厂，近85%的甲基化反应发生在肝脏，这表明异常的SAM水平或异常的组蛋白甲基化可能在癌症的发生中起重要作用。糖异生是糖酵解的逆向途径，主要发生在肝脏，在代谢重编程和肿瘤生长中起关键作用。胞质异构体PCK1(也称为PEPCK-C或PEPCK1)是肝脏糖异生的初始酶，催化草酰乙酸(OAA)转化为磷酸烯醇丙酮酸(PEP)。既往研究发现，PCK1在肝细胞癌(HCC)中下调，敲除PCK1可增强肝癌在体内和体外的增殖和转移。然而，PCK1在HCC中的复杂代谢功能和机制尚未明确，PCK1是否在组蛋白甲基化中发挥代谢作用以控制基因表达仍不清楚。

PCK1调节表观遗传调控示意图（图源自Journal of Clinical Investigation ）该研究检测了各种组蛋白甲基化标记的相对水平，发现在PCK1缺失的HCC细胞和肝细胞特异性Pck1敲除(LKO)小鼠的肝组织中，组蛋白H3赖氨酸9三甲基化(H3K9me3)显著降低。此外，代谢组学数据显示，丝氨酸合成途径(SSP)在PCK1过表达(PCK1-OE)的肝癌细胞中显著上调。丝氨酸促进单碳代谢，它包括一个相互关联的代谢途径网络，促进单碳单元在SAM生物合成中的利用。该研究数据表明，PCK1依赖于TCA中间体向SSP的转移，从而调节SAM的可用性，以支持癌基因S100A11启动子上的抑制标记H3K9me3，从而减弱S100A11的表达。该研究结果表明，PCK1控制SAM的可用性，并允许代谢信号和表观遗传状态之间的直接通信，可治疗HCC的临床治疗靶点。（来源：葆力医学观察）